治大病只需改造一两个基因就行？想多了

7月13日消息，据国外媒体报道，一直以来科学家一直都希望找到与某种疾病最具关联性的特定基因位点。然而，长期以来的研究似乎表明，包括疾病在内的各种身体特征、性状似乎是大量基因位点共同作用的结果。

▲图示：像眼睛颜色这种复杂性状是许多基因共同作用的产物。究竟有多少基因可能是一个悬而未决的问题——但答案可能是所有的。

大多数遗传学试图回答的问题是基因如何与我们看到的身体表象联系在一起。一个人是红头发，另一个是一头金发;一个人在30岁时因亨廷顿氏舞蹈症而去世，另一个人在庆祝自己的102岁生日。了解人体表象背后的遗传代码特征是什么，可以为未来风险提供更好的治疗和信息，并阐明生物学和进化如何发挥作用。对于某些特征来说，与某些基因的联系是明确的：例如，镰状细胞贫血背后的单个基因突变，以及是囊性纤维化背后的单个基因突变。

但不幸的是，对于那些喜欢简单事物的人来说，这些都是小概率的例外。从你的身高到你对精神分裂症的易感性，许多特征的根源，都更加纠结。事实上它们背后的基因可能要复杂得多，几乎整个基因组都可能以某种方式参与其中，这一想法在去年提出的一项理论中得到了形式化的阐述。

从大约15年前开始，遗传学家开始从数千名具有共同特征的人那里收集DNA，寻找每个特征在基因组中共性原因的蛛丝马迹，这种分析被称为全基因组关联研究（GWAS）。他们首先发现，你需要大量的人才能获得具有统计学意义的结果——例如，最近的GWAS在寻找遗传和失眠之间的相关性，其统计的规模超过一百万人。其次，在一项又一项的研究中，即使是确定无疑的基因联系也会产生令人惊讶的小影响。研究的结论是所谓的多基因假设，每个身体特征会涉及到基因组中的多个位点或位置，其中每一个只贡献了很小一部分。（单个大基因可以包含多个位点，每个位点代表DNA中的不同部分，而这些位置的突变能够产生可检测的差异。）

所谓“多个”位点的描述可能意味着根本无法精确定义基因与特征之间的联系。1999年的关于基因定位的一项早期研究表明，“大量的位点（可能超过15个）可能会导致自闭症风险，”现任斯坦福大学遗传学家的乔纳森·普里查德（Jonathan Pritchard）回忆道。“那太多了！”他记得那篇论文出版时他这样想。

然而多年来，科学家们发现，曾经指出要考虑“大量”的东西更多了。去年六月份，普里查德和他的斯坦福大学同事埃文·博伊尔(Evan Boyle)和杨莉(Yang Li)(现就职于芝加哥大学)在《细胞》(Cell)杂志上发表了一篇关于这一问题的论文，立即引发了争议，当然很多人也持谨慎赞同的态度。作者在论文中描述了他们所谓的复杂性状“全基因”模型。根据对三种疾病的GWAS分析，他们得出结论，在与一种疾病相关的细胞类型中，似乎不是15，也不是100，而是基本上所有基因都对该病症有影响。作者提出，对于某些特征，所谓“多重”位点可能意味着其背后的位点超过100,000个。

这在学术界引起了强烈反响。荷兰Radboud大学研究注意力缺陷多动障碍（ADHD）的遗传学家芭芭拉·弗兰克（Barbara Franke）说：“这引起了很多讨论……所有地方都在讨论全基因论文。”《精神病学和脑科学杂志》专门就学术界对该论文的反应做了一个专题，其中有些人对这个结论表示反对，而有些人说这毕竟只是对早期想法的扩展。然而在一年后，该研究被引用超过200次，相关论文的主题范围涵盖了从GWAS数据到个体受体等多个方面。这似乎已经囊括了基因组学领域中许多人头脑中的所有想法。

无穷大的小效果

这个想法的起源在于一个非常简单的观察：在GWAS研究结果中，当你注意观察那些标记为对个体特征具有重要意义的基因组时，你会发现它们的分布非常均匀。普里查德和他的同事一直在研究影响人类身高的位点。“我们意识到，身高的信号几乎来自整个基因组，”他说。如果基因组是一长串装饰性的灯光，并且每个与高度相关的DNA片段都会被点亮，那么沿着这条线就会有超过100,000束光一直亮着。这一结果与一般的预期形成了鲜明的对比，即GWAS的发现将集中在对一个性状最重要的基因上。

然后，在观察GWAS对精神分裂症，类风湿性关节炎和克罗恩病的分析时，研究人员发现了一些意想不到的东西。在我们目前的理解中，疾病通常是由于关键生物途径的功能障碍而引起的。根据疾病的不同，这可能会导致免疫细胞过度活化，或者激素的产生不足。你可能会期望GWAS认定的遗传基因位点处于该关键途径的基因中。而且你会期望这些基因可能存在于和该疾病相关的细胞类型中：例如自身免疫疾病的免疫细胞，精神疾病的脑细胞或糖尿病的胰腺细胞。

但是，当研究人员研究疾病特异性细胞类型时，大量被GWAS标记的区域并不存在于这些细胞所独有的基因中。它们几乎存在于体内每个细胞中的基因中——这些基因都是细胞所需要的基础。普里查德和他的同事们认为，这表明了一个事实，这个事实可能并不总是从字面上理解：细胞中的一切都是相互联系的。如果基本过程中的增量中断可能会大大扰乱一种特性，那么几乎每个细胞中表达的基因，无论与感兴趣的代谢过程如何看似无关，都很重要。

从最广泛的描述来看，这个想法自1918年以来一直存在，当时群体遗传学的创始人之一R·A·费希尔(R. A. Fisher)提出，复杂的性状可以由无数个基因产生，每个基因都具有无限小的影响。但他的统计模型并未涉及任何实际的特定生物条件。我们现在似乎正处于能够提供这些细节的时代。

纽约大学神经科学与生理学教授兼人类遗传学和基因组学中心主任Aravinda Chakravarti表示，“这是在正确时间发表的正确论文”。他是这篇论文的预发表评审员。他说，他和其他人已经注意到很多关于遗传影响分布广泛的例子，但是他们并没有把其整合成一个连贯的论点。他不同意批评者的观点，批评人士说这篇论文只是陈述了显而易见的事实。“该文件澄清了许多观点。我是否思考过这一点并不重要——因为我并没有认真思考过这一点。而且我从来没有听过任何人如此认真地思考过这个问题，这篇论文是如此清晰，以至于形成了一些新的假设。”

在该论文中，普里查德及其同事提出，当遗传学家寻找导致疾病或特征的原因时，将细胞中的基因视为网络可能会更有成效。在疾病过程的核心可能存在一些非常高度相关的基因，他们将其称之为核心基因。同时，外围基因在总体上提高了影响力。论文作者提出，对核心基因的理解将提供对疾病机制的最佳见解。另一方面，将外围基因的作用联系起来有助于拓宽人们对为什么有些人会患上某种疾病而有些人不会的理解。

真的存在核心基因吗？

自从《细胞》杂志在一年前发表该论文以来，科学家们围绕这种区分是否有用进行了讨论。哥伦比亚大学遗传学家大卫·戈尔茨坦（David Goldstein）对于疾病过程是否必须通过核心基因表示并不确定。但他也表示，GWAS的研究成果表明，并非所有基因位点都是特定疾病的核心，这一想法非常重要。他说，在GWAS研究的早期，只要检测到基因位点和疾病之间的联系时，即使这种联系很微弱，人们也会把它视作新治疗方案的研究对。

“这些论点都很好，而且事实存在，除非有些东西像乔纳森所描述的那样，”他继续说道。“就我们对GWAS的解释来说，这是一个非常重要的大事，”因为弱连接的基因位点对于疾病病理学而言可能没有人们想象的那么有用。

然而，昆士兰大学的定量遗传学家内奥米·雷（Naomi Wray）指出，这主要取决于疾病的不同。她认为，当科学家们首次开始进行GWAS分析时，他们应该会看到许多微弱的关联。她说，一些疾病主要是由少数可识别的基因引起的，甚至只有一个——然而其他的基因仍然可能在一种疾病和另一种疾病表征之间来回转换。雷以亨廷顿氏舞蹈症为例，这是一种进行性的神经疾病，主要由一个基因的特定缺陷引起。它的发生年龄取决于一个人体内某个特定DNA序列在该基因中的重复次数。但即使对于次数相同的患者而言，症状首次出现的年龄也不同，残疾发展的严重程度也不同。该领域的科学家正在研究与亨廷顿氏舞蹈症有关的其他基因，以了解它们是如何导致这些差异的。

“根据定义，这些（基因位点）是外围基因。但它们实际上也可能是身体如何应对核心基因的反应。”雷说。

然而对于大多数复杂的病症和疾病来说，雷认为所谓核心基因和外围基因共同作用的观点是在转移注意力。因为这些影响可能真正源于无数基因位点——以及环境——共同作用的结果。在本周发表在《细胞》(Cell)杂志上的一篇新论文中，雷和她的同事认为，核心基因的想法是一种毫无根据的假设，研究人员应该让关于特定特征或条件的实验数据引导他们的思考。

这样看来，探究疾病根源的详细遗传学将继续需要对大量人群进行研究。不幸的是，在过去的一年里，普里查德被告知一些申请资助做GWAS的团体已经被评审专家引用《综合遗传学》的文章拒绝了。他认为这反映了一种误解：全基因组“解释了为什么GWAS很难，”他说，“这并不意味着我们不应该做GWAS。”

弗兰克认为这篇论文是对早期观点的一种挑衅性的延伸，尽管如此他表示它这篇论文在过去的一年里重塑了她的思想。她说，“这让我重新思考我对信号转导的了解——关于信息如何在细胞中传递——以及功能是如何实现的。”她说。你越深入研究一个细胞的运作方式，你就会越深入了解到一种常见的蛋白质可能会产生截然不同的影响，这往往取决于它是什么类型的细胞：它可能带有不同的信息，或阻止不同的过程，以至于可能看起来非常不连贯的特征开始发生变化。

“这给了我们很多值得思考的东西，”她谈到这篇论文时说，“我认为这就是论文要达到的目标。”

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