科学家发现新的抑癌途径：原本以为会促进癌细胞生长

北京时间1月24日消息，据国外媒体报道，端粒是染色体末端的DNA重复序列，作用是保持染色体的完整性，使它们在细胞不断分裂和DNA复制时不致降解。失去端粒可能会导致严重的后果，比如癌症。美国索尔克研究所（Salk Institute）的科学家在研究端粒与癌症的关系时，获得了一个惊人的发现：被称为“自噬反应”的细胞过程——通常被认为是一种细胞存活机制——实际上促进了细胞的死亡，从而阻止了癌症的发生。

▲左图为正在进行自噬反应的细胞中的23对染色体，看起来呈正常的健康状态，没有结构和数量畸变（每种颜色代表一对染色体）。右图为端粒损伤危机中抑制了自噬反应的细胞染色体，表现出结构和数量上的畸变

这项工作发表在2019年1月23日的《自然》（Nature）杂志上，揭示了自噬反应是一种全新的肿瘤抑制途径，可以抑制肿瘤的发生，并表明阻止该过程的治疗方法可能在早期阶段无意中促进了癌症发展。

“这些结果非常令人意外，”研究通信作者、索尔克研究所分子和细胞生物学实验室的Jan Karlseder说，“有许多检查点可以防止细胞不受控地增殖和癌变，但我们没有想到自噬反应会是其中之一。”

当每一次细胞进行DNA复制以分裂和生长时，它们的端粒就会变短一些。一旦端粒过短，它就无法有效地保护染色体，细胞就会获得一个永久停止分裂的信号。但是，由于致癌的病毒或其他因素影响，细胞偶尔也不会得到这一信号，从而继续分裂、增殖。由于端粒变短或缺失，细胞进入了“危机状态”，细胞中未受保护的染色体会融合并变得功能失调——这是某些癌症发生的标志。

Jan Karlseder的团队希望更好地了解这一“危机”，一方面是因为这经常导致广泛的细胞死亡，阻止了癌前细胞继续发展为癌细胞；另一方面，这种有益的细胞死亡背后的机制尚不明确。

“许多研究人员认为处于危机中的细胞死亡是通过细胞凋亡发生的，细胞凋亡与自噬反应是细胞程序性死亡的两种类型，”论文第一作者、Karlseder实验室的博士后研究者Joe Nassour说，“但还没有人做实验确定是否真的如此。”

为了研究端粒损伤危机以及随之而来的细胞死亡，研究人员使用健康人类细胞进行了一系列实验。他们将正常生长的细胞与被迫损伤端粒位置的细胞进行了比较。通过使多种生长限制基因（又称为肿瘤抑制基因）失能，研究人员使细胞不受限制地复制，从而使它们的端粒越来越短。

为了了解端粒损伤危机中主要的细胞死亡类型，研究人员检查了细胞凋亡和自噬反应的形态学和生物化学标志物。尽管这两种机制都是导致正常生长的细胞中少量细胞死亡的原因，但自噬反应仍然是端粒损伤组中细胞死亡的主要机制，导致了更多的细胞死亡。

接下来，研究人员探讨了在端粒损伤细胞中阻止自噬反应的情况。结果是惊人的：没有了自噬反应导致的细胞死亡，这些细胞开始不知疲倦地复制。此外，当研究人员观察这些细胞的染色体时，发现它们出现了融合和变形。这表明类似于癌变细胞中出现的严重DNA损伤正在发生，揭示自噬反应很可能是一种重要的早期癌症抑制机制。

最后，研究人员检测了在正常细胞中诱导特定DNA损伤时发生的情况，一种损伤是在染色体末端（通过使端粒缺失），另一种在染色体中段。端粒缺失的细胞激活了自噬反应，而染色体其他区域DNA损伤的细胞则激活了细胞凋亡。这表明细胞凋亡不是摧毁癌前细胞——由DNA损伤引起的——的唯一机制，而且端粒和自噬反应之间存在直接的“相互交流”。

这项工作意味着，自噬反应其实并不是一种促进癌细胞无节制生长（通过蚕食其他细胞来获取原料）的机制，而是一种抑制这种生长的保护机制。如果没有自噬反应，失去其他保护措施（如肿瘤抑制基因）的细胞就会进入生长无法控制的危机状态，造成肆意的DNA损伤，通常会引发癌症。值得一提的是，一旦癌症开始，阻断自噬反应可能仍然是一种“饿死”肿瘤的有效策略，正如本研究共同作者、索尔克研究所的Reuben Shaw教授在2015年发表的一项研究中指出的那样。

Karlseder补充道：“这项工作令人振奋，因为它代表了许多全新的发现。在此之前，我们不知道细胞能否在‘危机’中存活下来，也不知道自噬反应是否参与了危机状态中细胞的死亡；我们更不知道自噬反应如何阻止遗传损伤的积累。这开辟了一个我们渴望追求的全新研究领域。”

研究人员下一步计划更进一步研究不同的细胞死亡途径是如何出现的，即为什么染色体末端（端粒）的损伤会导致自噬反应，而染色体其他部分的损伤会引起细胞凋亡。

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