治疗肠道或可改善抑郁症：微生物菌群如何影响大脑

据国外媒体报道，要寻找抑郁症的起源，一般人都不会第一时间想到研究患者的肠道。但早在20世纪初，一位名叫乔治•波特•菲利普斯（George Porter Phillips）的医生就提出了这一预测。

在巡视臭名昭著的“疯人院”贝特莱姆皇家医院的病房时，菲利普斯注意到，忧郁症患者常常有严重的便秘问题，还有其它“新陈代谢受阻”的迹象，比如指甲脆弱、头发无光、面色枯黄等等。

一般人都会认为，是抑郁症导致了这些生理问题。但菲利普斯则想，这一因果箭头会不会刚好倒过来了呢？如果针对肠道进行治疗，是否能缓解忧郁症呢？于是他调整了患者的食谱，去除了除鱼肉之外的所有肉类。他还让患者们饮用含有乳酸菌的牛奶发酵饮料，借助这种益生菌改善消化功能。

令人惊讶的是，这种方法真的奏效了。在菲利普斯测试的18名病人中，有11名病人的忧郁症得到完全治愈，还有两人的症状显著改善。这首次提供了肠道菌群可以大大影响精神健康的证据。

BBC的“微生物与我”系列科普已经分析了多种关于肠道菌群对人体好坏的论调，但要说它们可能与精神健康有关，可能最令人难以置信。这些以消化道残余物为食的微观清道夫怎么可能影响我们的大脑呢？

该系列的其它文章中提到过，这些研究发现中有些可能言过其实、耸人听闻了。但距菲利普斯的实验已经过去了一个多世纪，如今“肠道-大脑”论的观点已经深入人心。“微生物会影响精神健康，这在我看来是毋庸置疑的。”加拿大麦克马斯特大学的简•艾莉森•福斯特（Jane Allyson Foster）表示，她所在实验室是该领域的领头军。这就意味着，我们也许可以从腹部着手、治愈大脑。“这对新疗法和精准医疗来说都具有很大潜力。”

福斯特强调，不健康的肠道只是导致精神疾病的众多原因之一，因此这种新的“心理生物学”疗法仅对特定的一类病人有良好疗效。但对受肠道菌群失衡折磨的患者来说，这些新疗法也许能为他们带来久旱逢甘霖般的解脱。

虽然有菲利普斯等人开展的早期研究，但在20世纪的大部分时间里，“肠道可能会影响精神健康”这一观点并未受到学界青睐。一直到过去20年间，人们才找到了支持这一神秘关联的强有力证据，其中最引人注目的实验由日本九州大学于2004年开展。该团队首先验证，“无菌”小鼠（在无菌环境中长大，确保体内没有任何微生物）体内的皮质酮和促肾上腺皮质激素波动更大，这两种激素都会影响压力水平。这说明健康小鼠的肠道菌群能够通过某种方法，影响体内的激素水平。

接下来，研究人员为一组无菌小鼠喂食了乳酸菌。虽然与未经过无菌培养的小鼠相比，这些小鼠的压力反应仍然较大，但与无肠道菌群的小鼠相比已经显著减小，甚至有迹象显示，抑郁表现可以通过肠道菌群进行跨物种传播，比如从人类传到小鼠身上。

在一项研究中，重庆的研究人员提取了重度抑郁症患者的肠道菌群样本，并将其植入无菌小鼠体内。接着他们强迫这些小鼠完成“游泳任务”，而这些被植入菌群的小鼠总是早早放弃“出局”。这种行为就像抑郁症患者表现出的意志消沉、缺乏希望一样。然后研究人员把小鼠放入一个盒子中，它们也很少花时间探索盒子的中间部分，而是聚集在令它们感到安全的边缘处。

“最惊人的是，这些小动物能够接受‘抑郁’菌群，然后也出现抑郁表现。”该论文的共同作者、纽约北部医科大学的胡里奥•里奇尼奥（Julio Licinio）指出，“如果改变菌群，就可以改变它们的表现。”

我们从这些动物研究中只能得到这些结论了，但这些结论得到了大规模流行病学研究的支持（其中最新的一项研究发表于2019年2月4日）。这些研究均显示，肠道菌群的变化恰好会与多种精神疾病同时出现，包括抑郁症、焦虑症等。

这些影响并不是由单种细菌引起的。相反，各种细菌的整体比例似乎才是关键。抑郁症和焦虑症患者的肠道菌群多样性要小于没有精神疾病的人，惊人的是，里奇尼奥最近的一篇论文指出，精神分裂症与肠道细菌过少有关。将精神分裂症患者的肠道菌群样本植入无菌小鼠体内后，似乎使小鼠大脑活动出现了该精神障碍的典型特征。

多种路径

▲在服抗抑郁药物的患者中，每10人中只有2人有病情改善的迹象

这些效果可能由多种路径产生。

有些种类的肠道微生物可以保护肠壁黏膜，防止肠内容物进入血液。若没有这层屏障，你就会得“肠漏症”，激发促炎性细胞因子的释放。这种蛋白质能够增加感染处周边的血流供应，并调节身体的免疫反应。

虽然这种反应对抗感染至关重要，但细胞因子也会导致情绪低落、意志消沉。这也是我们在生病时常感到疲劳的原因。从短期来看，这种反应可以帮助我们保留抗击感染的能量。但从长期来看，便可能导致抑郁。

肠道微生物还会影响我们对多巴胺等重要神经递质的消化和代谢。我们的肠道菌群甚至通过迷走神经，与大脑进行直接联络。迷走神经位于肠道内层附近的接收器可以检查身体的消化情况。因此肠道微生物释放的化学“信使”能够影响迷走神经的信号发射，从而改变大脑活动。“在肠道内部，细菌有很多与宿主系统‘交流’的机会，包括神经系统等等。”福斯特介绍道，“这是一个非常活跃、充满互动且富饶的地方。”

不过，这些路径都不是“单行线”，因此大脑活动也可以影响肠道菌群组成。例如，压力会强化炎症反应，进而对肠道菌群产生影响。这种结果可能形成一类“反馈回路”。

新途径

▲研究人员将一定剂量的“益生菌”移植到无菌小鼠体内后，发现其压力反应明显减小

福斯特称，该领域研究正在快速发展，大学科学家和商业公司都纷纷参与到研究中来，讨论研究结果的会议“每周都要开好几场”，早已经不稀罕了，研究人员最终希望，他们的研究成果能为抑郁症等疾病提供新的治疗着手点。

目前的抗抑郁药物旨在调节大脑中血清素等化学物质的平衡，但并非对所有患者都有效。在服药的患者中，每10人中只有2人有病情改善的迹象。虽然这也能帮到不少患者，但认知行为疗法等语言疗法的效果同样不尽如人意。因此，许多患者并不能从中获益，只能苦苦寻找适合自己的疗法。本文介绍的“肠道-大脑”理论似乎是最有希望的一种选择。

有些方法（比如菲利普斯在1910年开展的实验）让患者服用发酵饮料，为肠道提供细菌和有益消化的蛋白质；或者让患者摄入一种名叫“益生元”的可溶性纤维，鼓励肠道细菌繁殖。然而，这些研究往往规模太小，受试者人数寥寥，研究结果也“鱼龙混杂”：在有些研究中，这些干预手段成功缓解了患者症状；但在其它试验中，疗效又比安慰剂治疗好不了多少。

福斯特称，这可能是因为那些失败的实验并未针对最能够从这类治疗中受益的患者。毕竟抑郁症有多种成因，虽然其中部分患者的抑郁症或焦虑症可能由肠道菌群紊乱引起，但其他人的致病因素则可能截然不同。对后面一类患者而言，益生菌饮料不会使病情发生太大变化。

把情况再复杂化一些，每个人的肠道菌群都独一无二，因此任何针对肠道菌群的治疗都要将这些区别考虑在内。总的来说，随便两人的肠道菌群组成只有10%左右的重叠。

因此福斯特认为，我们应当寻找更精细成熟的方法，将治疗方案与患者本人相匹配。“这就是‘肠道-大脑’理论在精准医学中的用武之地。”福斯特称，他们希望“弄清生理情况相似的患者体内的‘生物类型’。”比如在确定治疗方案之前，先测试患者的炎症水平是高是低等等。

里奇尼奥对未来研究也持谨慎积极态度，认为未来研究能帮助我们找到针对“肠道-大脑”理论的疗法。他指出，抗抑郁药物的严重副作用限制了新型药物疗法的发展，但这种方法也许可以规避这些问题。“治疗的对象并不是大脑，”他表示，“所以我认为副作用的问题也会小很多。”

像意大利人那样吃饭

▲地中海饮食富含蔬果、健康油脂，含加工食品比例则较低，对人体有明显的积极影响

如今有越来越多的证据显示，健康、均衡的饮食习惯作为一种预防性措施，可以有效降低患抑郁症等疾病的风险。而我们目前对“肠道-大脑”理论的认识也对此起到了“添砖加瓦”的作用。

许多研究都对“地中海饮食”做了分析。总的来说，这类饮食习惯富含蔬菜、水果、坚果、海鲜、不饱和脂肪酸、植物油等，精制糖、红肉和加工肉则含量较少。（当然，这只是一个大致的概括，毕竟南欧不同地区的饮食习惯也存在很大差异。）在一项西班牙开展的、为时四年的研究中，采用传统地中海饮食习惯的人患抑郁症的概率只有其他人的一半左右。

“显示营养物质对精神和大脑健康重要性的数据如今比比皆是、且高度一致。”澳大利亚迪肯大学营养精神病学家费丽丝•杰卡（Felice Jacka）表示。虽然有许多可能机制，但地中海饮食习惯的确能增加肠道菌群的多样性，还能减轻慢性炎症等常与抑郁症同时存在的生理变化。

如今距菲利普斯在贝特莱姆皇家医院开展的实验已经过去了一个多世纪，治疗抑郁症的“万金药”仍显得遥不可及。但至少对一部分患者来说，健康的肠道或许会成为重获快乐的第一步。

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