八千种罕见病：生个健康宝宝比想象中难多了

撰文|卢光琇 人类干细胞国家工程研究中心主任，中信湘雅生殖与遗传专科医院首席科学家，终身荣誉院长

我是一名从事生殖和遗传的医生，今年已经79岁了。在我三十多年的遗传临床经验中，接触过非常多罕见病患者。让每一对夫妇生育健康的孩子是我和我父亲一辈子的共同理想。

罕见病的名字虽然是“罕见”，但实际上它的种类相当多，并且80%属于遗传性疾病，目前没有办法根治。

中国罕见病研究发展中心收录了大概147种在我们国家发现的罕见病，而国际人类基因组突变数据库已经发现了八千多种，遗传突变信息超过22万种。

罕见病发病是一个慢性过程，而且严重危害人的性命，预防是目前最有效的方法。

怎么去预防呢？作为医生，我怎么让这些夫妇生出健康的孩子？

预防，从源头抓起

这里是一个常见的罕见病传代干扰路径。

首先，如果你的家族里有罕见病史，就要到遗传咨询门诊进行咨询。医生会根据你三代家系里面的发病情况，以及你的症状和家系的遗传方式，确定你可能是哪种基因突变。

譬如说假性软骨发育不全的基因，上个世纪的方法是把这个基因拉出来，看它有多少外显子，一个个克隆出来再人工地去检测，非常麻烦。

但是在人类基因组计划完成以后，现在已经可以大规模地测序，全基因组外显子测序能把2万多种单基因检测出来，能清楚地知道里面有没有基因突变，据此我们医生就可以采取更进一步的措施。

目前的预防措施主要有两种，第一种是做产前诊断。

你家族有罕见病史，怀了宝宝之后，通过产前检查，看看这个宝宝是否携带病变基因：如果不带那就放心地生；如果带，并且一定发病，后果很严重，那就可以考虑引产或流产。

但是，这是一种消极的方法，怀上一个检查一个，没有问题才生，有问题就要放弃。

现在，基于试管婴儿技术，我们开展了大量的妊前诊断。这是一个积极的手段。

妊前诊断是这个胚胎大约成型五六天，我们先在它的蛋壳（卵细胞在受精后，外层透明带变化形成的受精膜）上打一个洞，里面的细胞就凸出来了，再用一个很细的吸管，采集三到五个细胞，送去做基因诊断。如果这个胚胎不带罕见病突变基因，就可以将它移植到妈妈的子宫里。

这个方法好在哪里呢？

要知道，在基因诊断技术面世之前，确定胎儿是否遗传了罕见病只能做性别诊断，但是这种做法很不公平。因为X-连锁隐性遗传病中，男孩子发病的几率只有50%，这意味着有二分之一的正常男孩不能出生，而二分之一携带了突变基因的女孩（女性只是携带者，不发病），却生了下来，把这个不良基因继续传下去。

因此，遗传学诊断是一种积极的诊断，能够更准确地排除不健康的胚胎，但是前提是必须要有非常好的试管婴儿技术。

这是另外一个例子，视网膜母细胞瘤。它在儿科肿瘤中的发病率也很高，一般发病都非常早，胎儿在妈妈子宫里的时候可能就开始了。

这个病例两岁就已经发病了，眼球开始鼓出来，幸好当时条件比较好，她比较早地做了摘除手术，癌细胞没有转移，她因此活了下来，并在36岁的时候结了婚。她的第一个孩子是自然怀孕，孕期做羊水穿刺发现她的孩子也携带了视网膜母细胞瘤的基因突变，只好放弃掉，接下来就到我们这里通过试管婴儿做基因诊断。

我们给她培育了四个胚胎，检测结果是其中一个没有携带致癌基因，我们就把这个没带致癌基因的胚胎移植进去，并且成功地通过了产前诊断，最后她生下了一个健康的宝宝。这就是我们国家的第一个无癌宝宝，在2015年诞生的。

目前，我们医院能做168种单基因遗传病的诊断。2017年一共做了41000个试管婴儿周期，其中罕见病的诊断做了2540多个，已经出生了2000多个，1200个正在孕中，另外还有一部分尚未移植，冻在胚胎库里面。

我们医院一整年做的量，相当于美国全年的四分之一。经过这些年的努力，我国科学家在这个领域里面已经做到了世界前沿。

罕见病不罕见

除了产前诊断，还有没有更积极的预防措施呢？

这里我们说说安吉利娜·茱莉，她现在是大家公认的抗癌斗士。

她的家族中携带了一种BRCA1基因的遗传缺陷，这个基因缺陷具有罹患乳腺癌和卵巢癌的高风险。她的外婆、她的妈妈都死于乳腺癌，她的姨妈发现自己携带这个缺陷基因的时候已经癌症发病，最后也痛苦地去世。

茱莉在还不到40岁的时候也检查出BRCA1发生突变，于是毅然把两侧乳房的乳腺都切掉了，这个叫做预防性的手术切除。没过几年，她又发现卵巢发生了病变，于是把卵巢也切掉了。

茱莉的故事告诉我们，虽然遗传性肿瘤是罕见的，但是在一个家族里却并不罕见。

如果你的家族里面有人在50岁以前得癌，同时三代人里有多个人得了相同的癌症；或者是你的同胞姐妹、兄弟之间有两个人得了同一种癌，你就要高度怀疑这是一种遗传性肿瘤，要去确认自己是否携带了这个突变基因。因为一个家族里面如果有一个人携带了某个癌变基因，其后代有50%的几率也会携带这个基因，其中85%最后会发展成癌症。

但是遗传性肿瘤是可以进行防控的。

我们医院去年搞了一个为癌症病人免费做检测的活动。一个72岁的老头子得了乳腺癌，他主动到我们这里来做检测（很多人以为乳腺癌是女性的专利，不是的，男性同样也可能得这个病），一检测发现他也是BRCA1基因突变，所以后来他的家族也都做了检测，查出来的这些家族成员应该定期做乳腺和卵巢的检查。

像我自己的姐姐，她就是在50岁以前得了结肠癌去世的，从那时起我就知道自己的潜在风险很高。当时还没有癌症基因检测技术，只能做肠镜，从50开始岁开始每年做一次。做到我接近70岁的时候，发现有结肠息肉，有一个摘一个；76岁的时候得了结肠腺瘤，发现了也马上摘掉。

结肠癌是一个慢性过程，在我们中国也属于高发，死亡率很高，但是因为我这么长时间以来一直坚持定期做健康检查，所以到现在还很好地活着，身体非常健康。

青春一去不复返

有一些遗传性基因缺陷是怎么产生的呢？来自高龄产妇。

因为女性年龄大了以后，卵子数量减少，质量下降。后果就是它在胚胎中可能不发生染色体分离，这就可能导致染色体病，比如说21-三体综合征，也就是唐氏综合征，它就是跟大龄怀孕有关。所以从这个角度讲，女性最好还是要在30岁以前生第一个孩子，第二个最好在35岁前。

为什么？因为再晚你的卵巢已经老化了。你的卵子数量和质量在35岁后就开始直线下降，后代有出生缺陷的可能性也会随之增多。

你们知道什么时候是女性的更年期吗？

我告诉你们，35岁到45岁就是更年期，45岁到50岁是经绝前期，50岁到55岁是绝经了，55岁就是老年期。所以不要等到40岁再到我这里来说：“卢老师啊，我还很年轻啊，我身体很好，我还想生孩子……”

从事辅助生殖技术这么多年，在这里我要特别提醒妇女同胞们，青春一去不复返。

为什么2016年以后，我们中国做了很多植入前诊断（PGS/PGD，试管婴儿移植前基因筛查/移植前基因诊断），就是因为大龄孕妇增加了。

如果你说你工作很忙，没有找到合适的对象，你可以先把自己的卵子冷冻起来，现在冷冻卵子也很时髦。但是你说为了我的漂亮，我的苗条，我不愿意自己生，我要把我的卵子冷冻保存起来给别人去生，这种观点我是不赞成的。

徐静蕾冷冻卵子的新闻不是在媒体上闹腾了一段时间吗？她的目的我不太清楚，但我鼓励妇女一定要自己怀孩子，而且一定要自然地分娩。

怀了孩子以后，女性才能从身体和心理上真正成熟，真正有爱。没有怀孕以前，一般这种母爱不会出来。

目前世界最大的精子库在湖南，我们还有一个很大的卵子库和胚胎冷冻库，已经存放了20多万份胚胎。2016年我们国家开放二胎以后，那一段时间就有一千多对夫妇回来，要求解冻他们保存的胚胎，想要生二胎，所以我觉得这也是个很好的办法。

在生殖与遗传的研究上，我们还开展了很多罕见病防治措施的探索。

干细胞治疗的潜力

我们医院正在做各种干细胞的冷冻。譬如说，试管婴儿排卵测试中多余的胚胎可以拿来冷冻，除了以防意外，还可以捐出来建立干细胞系，未来有可能让你的家人受益。将来你肝脏坏了，可以通过诱导干细胞，给你做肝脏移植。

例如肝豆状核变性，它是人体内一个调整铜代谢的基因发生突变而导致的罕见病。得了这种病，铜就累积在我们的身体里，在脑子里面就得脑病，转移到肝脏里就造成肝硬化，最后导致患者死亡。

这个图是它在眼睛里面，大家可以看到外面箭头指的那一圈，就是铜累积的地方。

而现在我们做人类胚胎干细胞，它可以治疗肝脏衰竭。你可以用这个诱导干细胞做靶向，做药物代谢的试验，另外，可以把形成的肝芽培植成一个健康的器官，甚至还可以通过3D打印做人工肝脏……这是一个新的途径，我们期望未来能够利用人类干细胞诱导来治愈罕见病，我们正在朝着这个目标而努力。

我现在快80岁了，工作量依然非常大，保持活力的办法就是坚持健康的生活方式。

第一是每天一个小时的运动。我69岁去西藏的时候，一点高原反应都没有。76岁的时候，还参加了我们学校的篮球比赛。

第二是饮食的健康。

70岁的时候，我被查出来有糖尿病。他们说卢老师我们不给你用药了，因为你做什么事都很有毅力，你就自己坚持运动，控制饮食吧。

到了78岁，他们说：“卢老师告诉你，没有糖尿病了。”我非常高兴，没想到多年坚持运动和饮食健康，让我把糖尿病的帽子都摘下来了。

希望将来每一个人都能活到90多岁，到老还能有健康的身体，不断地学习和思考，快快乐乐、高质量地活到生命终结。

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