2020 诺贝尔奖解读 | 发现丙型肝炎的故事：从非甲非乙型肝炎到治愈

北京时间 10 月 5 日消息，2020 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓：美国科学家 Harvey J. Alter，英国科学家 Michael Houghton 和美国科学家 Charles M. Rice 三人 获奖，获奖理由：发现丙型肝炎病毒。

从发现丙型肝炎病毒到治愈丙型肝炎的故事非常像一部经典悬疑小说的情节。先是令人费解的罪行，接着是对嫌疑人的漫长追捕，最后是对作恶者的严厉打击。尽管故事还没有完全结束，但与丙型肝炎的斗争已经演变为现代科学研究中最伟大的成功故事之一。

未知的罪魁祸首

肝炎（Hepatitis）即肝脏的炎症，长期以来一直伴随着人类的历史。不幸的是，肝炎的症状对许多人来说十分熟悉，包括腹痛、疲劳、黄疸（皮肤和眼睛发黄）等；在许多严重的病例中，还会出现肝功能衰竭和死亡。直到 20 世纪，科学家才发现大多数肝炎病例是由感染肝脏细胞的病毒引起的。后来，研究人员根据病毒性肝炎病例的特点将其分为两种不同的疾病；这两种疾病可能都很严重，但它们在传播和致病方式上有所不同。甲型肝炎（Hepatitis A）是通过人与人之间的接触，或通过受污染的食物或水传播的，潜伏期短，能导致急性疾病。乙型肝炎（Hepatitis B）则是通过血液和其他体液传播，潜伏期长，可能导致慢性（长期）感染。由于许多肝炎病例似乎都是由于输血引起的，因此病毒的鉴定，特别是引起乙肝的血源性病原体的鉴定就变得至关重要。如果已知存在病毒，就可以对血液供应进行筛查，防止疾病的传播。

1963 年，美国国立卫生研究院糖尿病与消化及肾脏疾病研究所（NIDDK，当时称为 “国家关节炎和代谢性疾病研究所”）的科学家发现了乙型肝炎病毒的一种主要蛋白质，最终允许对血液供应进行检测。然而，乙肝病毒筛查和排除传染性献血者仅使输血后肝炎病例减少 25% 至 50%。据推测，其余病例要么是由甲型肝炎病毒引起的，要么是可能在筛查过程中漏掉的乙型肝炎病毒引起的。然而，到了 20 世纪 70 年代中期，美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所（NIAID）传染病实验室的哈维 · 詹姆斯 · 阿尔特（Harvey James Alter）研究团队鉴定出了甲型肝炎病毒，并与 NIH 临床输血医学中心的部门合作，发现其他的肝炎病例既不是甲型肝炎，也不是乙型肝炎。在肝脏内部，有一些别的病毒在大肆破坏，所有的迹象都指向第三种病毒。像乙型肝炎一样，这种新发现的疾病可能通过受感染的血液传播，并可能导致慢性感染和肝硬化（瘢痕）。然而，这种慢性疾病在成年人身上出现的几率远高于乙型肝炎，而且患者很少出现急性症状，这可能意味着这种疾病在出现明显的感染迹象之前，可能会陷入一种慢性状态。在接下来的 15 年里，这种疾病背后的罪魁祸首一直不为人知，因此这种疾病被简单地称为非甲非乙型肝炎。

阻止非甲非乙型肝炎

科学家寻找着非甲非乙型肝炎背后的神秘因素，同时也将精力集中在治疗上。由于病毒仍然未知，第一批试验的便是那些已被证明有效、针对绝大多数病毒的药物。乙肝患者对一种名为 “α型干扰素”的化学物质会出现一定效果的反应。α型干扰素是一种自然产生的物质，是免疫细胞对病毒感染或其他环境压力作出的反应。干扰素通常是注射到病灶，使细胞进入一种抗病毒状态，即 “干扰”病毒复制，从而使细胞免于感染。由于干扰素是一种对抗多种病毒的一般防御机制，因此尝试用它来对抗引起非甲非乙型肝炎的未识别病毒是合乎逻辑的。

1984 年，NIDDK 院内研究项目的科学家在马里兰州贝塞斯达的 NIH 临床中心对 10 名患者进行了干扰素初步研究。在 16 周的时间里，这些患者每天都要服用药物，并通过检测血液中是否出现肝损伤标记来监测他们的肝脏健康。研究人员很快就有了试验结果，而且颇具戏剧性：大多数患者的肝脏在一个月的治疗后显得更加健康。4 个月后停止干扰素治疗，患者复发；然而，一旦重新开始治疗，他们的肝脏健康又再次改善，即使在剂量逐渐降低并在一年后停止治疗后仍保持正常。一些患者对干扰素治疗只有最小的反应，而另一些患者有反应但随后复发；但是，在最终长达 10 到 25 年的随访中，试验中有一半的患者没有显示出肝脏感染的迹象。他们是首批治愈这种疾病——最终被称为丙型肝炎（hepatitis C）——的患者。

尽管有这些初步的结果，但更大规模的临床试验降低了人们对干扰素的期望。这些研究的结果因患者而异，但仅用干扰素治疗通常成功率——以持续病毒学应答率（SVR）来衡量——较低。实现 SVR 的患者在停止治疗后至少 24 周内检测不到病毒，意味着治疗成功且患者不会复发的可能性非常大。单独使用干扰素治疗的 SVR 通常低于 20%。然而，干扰素与其他抗病毒药物的结合让研究者看到了希望。其中一种药物是利巴韦林（ribavirin），已经由 NIDDK 的研究人员作为一种独立疗法进行了首次试验，但它对病毒水平只产生了较低和暂时的影响。后来的研究表明，干扰素和利巴韦林的联合使用优于单独使用干扰素，显示 SVR 为 30% 到 40%。另一个进展是科学家对干扰素进行了化学修饰，使其在人体内的持续作用时间更长。这种 “聚乙二醇干扰素”（peginterferon）结合利巴韦林的方法达到了 55% 的 SVR 率，成为了丙型肝炎患者的标准治疗手段。

这些研究的结果表明，科学家要做的还有很多。尽管对超过一半的患者来说，基于干扰素的治疗通常是成功的，但也经常伴随着副作用，如发热、疲劳、肌肉疼痛和抑郁等，这些往往限制了治疗的剂量和时间。尽管如此，这些初步试验为了解病毒对治疗做出的反应（或抵抗）提供了重要的信息，并为了解病毒的生物学特性和抗逆能力提供了重要线索。当以更有效的手段为基础设计治疗方法时，这些都将十分有用，即将到来的重大进展也将使这些疗法触手可及。

丙型肝炎病毒的发现

1989 年，美国加州一家名为 Chiron 的生物技术公司的生物化学家迈克尔 · 霍顿（Michael Houghton）与美国疾病控制和预防中心（CDC）的研究人员合作，发现了这种非甲非乙型肝炎病毒。该研究证实，这是一种新的病毒，现在的官方名称为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，简称 HCV）。这是医学上具有里程碑意义的重大进步，使科学家得以开发检测丙肝病毒的检测方法，并迅速应用于献血筛查。在接下来的几年里，随着检测技术的改进，丙肝病毒从输血供应中被有效消除。丙肝病毒的鉴定也促成了一系列后续的研究，确定了该病毒的分子结构。这对于设计专门与病毒成分相互作用，并抑制其复制的药物至关重要。病毒的鉴定还使研究者能更精确地诊断丙型肝炎，并理解其患病率；事实上，最终的研究结果显示，丙型肝炎是西方世界最常见的慢性肝炎、肝硬化和肝癌病因。

丙型肝炎病毒的发现是决定性的，但是这个谜题的另一关键部分尚未解答：单是病毒就能导致肝炎吗？为了回答这个问题，科学家们必须研究克隆的病毒是否能够复制并导致疾病。华盛顿大学圣路易斯分校的研究者查尔斯 ·M· 赖斯（Charles M。Rice）和其他研究 RNA 病毒的小组注意到，在丙型肝炎病毒基因组末端有一个此前未被识别的区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制很重要。赖斯还在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并推测其中一些可能会阻碍病毒复制。通过基因工程，赖斯获得了丙型肝炎病毒的 RNA 变异，其中包括新定义的病毒基因组区域，不存在失活基因变异。当这种 RNA 被注射到黑猩猩的肝脏时，在它们的血液中检测到了病毒，并观察到了与患有这种慢性疾病的人类相似的病理变化。这是最后的证据，证明单单丙型肝炎病毒就可以导致不明原因的输血介导型肝炎病例。

利用新的直接检测技术对丙肝病毒进行检测，表明干扰素治疗降低了血液中的病毒水平；重要的是，对治疗有临床反应且没有复发的患者变成了丙肝阴性，他们的慢性病毒感染被治愈了。对血液中丙肝病毒 RNA（该病毒的遗传物质）的检测是未来治疗的关键。研究表明，在停止治疗后的 12 周内持续没有发现丙肝病毒 RNA 可以作为可靠的治疗终点。SVR 的数值成为了新疗法临床试验的基准，而批准一种新疗法的标准是，其产生的 SVR 要高于利巴韦林结合聚乙二醇干扰素的疗法。

对丙肝病毒基因组成的研究表明，该病毒具有若干基因型（或基因变种），这些基因型决定了该病毒对治疗的反应效率。例如，基因型 1 是全世界范围内最常见的基因型，但临床试验发现，它对干扰素治疗的抵抗力比其他基因型更高。不同基因型的鉴定可以使研究人员更好地预测并定制治疗方法，这也解释了为什么一些临床试验参与者使用聚乙二醇干扰素的结果好于其他人。鉴定丙型肝炎病毒的另一个重要结果是，现在研究人员能够分析病毒的分子成分，并确定哪些可以成为理想的药物靶点。这些潜在目标包括一种聚合酶，它对病毒遗传物质的复制至关重要；一种蛋白酶，病毒在组装前利用该酶对其成分进行加工；还有一种名为 NS5A 的蛋白质，在病毒复制中发挥着多种重要作用，包括调节细胞对干扰素的反应。

当科学家努力研究丙肝病毒的特征时，他们也在治疗丙肝方面取得了进展。2005 年，三组研究人员在实验室的细胞中各自培养出了这种病毒，在药物设计方面迈出了巨大的一步。这使得对丙肝病毒生命周期的研究和关键病毒成分的鉴定成为可能。这些研究促进直接针对病毒靶点、专门阻断 HCV 复制的治疗方法的发展。尽管干扰素和利巴韦林等广泛的抗病毒疗法有一定效果，但副作用令人难以忍受。如果能设计出一种专门针对丙肝病毒的药物，效果可能会更局限于感染病毒的细胞，从而极大地限制 “友军炮火”对身体其他部位的损害。

聚焦丙型肝炎病毒

专门针对丙肝病毒的直接抗病毒药物（DAAs）的时代始于 2011 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一批蛋白酶抑制剂。这些药物包括特拉匹韦（telaprevir）和波普瑞韦（boceprevir），以及后来批准的几种类似药物，针对的都是 HCV 蛋白酶，而这是病毒复制的关键。当蛋白酶抑制剂与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用时，SVR 高达 75%。然而，这种三联疗法与已经使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林的患者相比，会出现额外的副作用。尽管如此，丙型肝炎病毒特异性蛋白酶抑制剂的成功表明，这种病毒存在弱点，可以通过精心设计和适当使用的药物加以利用。

在接下来的几年里，研究者开发并试验了更多新的抗丙肝病毒药物。这些新药包括索非布韦（sofosbuvir）和达萨布韦（dasabuvir），它们都可以干扰 HCV 聚合酶的活性。第二类药物的成员，雷迪帕韦（ledipasvir）和达卡他韦（daclatasvir）针对的是病毒的 NS5A 区域，这是一种对病毒复制至关重要的结构蛋白。这些药物中有许多一开始是与聚乙二醇干扰素和利巴韦林，或与蛋白酶抑制剂联合试验的。一般情况下，SVR 至少为 80%。

随着直接抗病毒药物疗法的成功，情况也变得更加明朗：当其中几种疗法联合使用时，干扰素就不再是必要的了。这是丙型肝炎治疗进展中至关重要的一步，因为消除了对聚乙二醇干扰素的依赖，避免了伴随干扰素治疗而来的许多令人痛苦的副作用。这些全口服方案也为不能安全使用聚乙二醇干扰素的患者提供了治疗的可能性。也许最成功的 DAA 组合是索非布韦和雷迪帕韦；有了这两种药物，SVR 飙升到 99% 到 100%。此外，这种组合仅用 8 到 12 周的治疗就能取得成功。经过多年的艰苦研究，终于有了一种真正的治疗丙型肝炎的方法，并且几乎对所有人都有效。

丙肝治疗的未来

目前的治疗方法具有如此高的成功率，似乎丙型肝炎的故事已经到了最后的章节，但它还没有结束。预防丙型肝炎的疫苗将使该疾病的流行率急剧下降，但开发疫苗的努力仍在进行中，尚未取得成功。虽然甲型肝炎和乙型肝炎都有疫苗，但丙型肝炎病毒的变异能力比这两种病毒更强，再加上其他因素，使疫苗研制工作变得更加复杂。此外，尽管目前的药物表现出很好的效果，但 FDA 批准的更成功的直接抗病毒药物疗法的成本极高，对许多患者构成了重大障碍。

无论如何，丙型肝炎研究已经走过了漫长的道路。从对一种神秘的新病毒的早期搜索，到罪魁祸首的确定，再到开发有效的治疗方法，人类战胜丙型肝炎的故事绝对是一部一波三折的经典悬疑片。

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