新研究:人体细胞内的细菌祖先线粒体,会导致神经和精神疾病

2021-08-10 10:28新浪科技 (叶倾城)

北京时间 8 月 10 日消息,据国外媒体报道,线粒体是大脑健康的关键因素吗?一些研究人员怀疑线粒体作为人体细胞内的细菌祖先,可能导致了广泛的神经和精神疾病。

▲ 除了红细胞外,几乎所有的细胞都含有线粒体 (如图中显微镜所示)。有些细胞仅有少量,而其他细胞,如神经元,可以拥有超过 100 万个线粒体。

在地球最早期生命浮游在浅水环境之前,生命进化史上最重要的一次遭遇发生了,原始细菌被人类最古老的祖先(一种独立、自由漂浮的细胞)吞噬,两者融合在一起,形成一种互惠互利的关系,持续了 10 亿多年时间。在这种互惠互利关系下,后者提供了一个安全舒适的家园,前者则变成一个发电站,为维持生命的必要过程提供燃料。

这是迄今为止关于线粒体如何形成的最好假设,现今人体内生活着数万亿个线粒体,它们不断地生成三磷酸腺苷(ATP),作为持续人体细胞的分子能量来源。尽管线粒体不可避免地被整合到人体组织,但它们也携带着远古细菌的残留,例如:它们自己拥有一套 DNA。

这些特征使得线粒体既是人体细胞的关键元素,也是健康问题的潜在来源,就像构成人类基因组的细胞核内 DNA 一样,线粒体 DNA 也可能发生突变。年龄、压力和其他因素可能会破坏线粒体的许多功能,最重要的是,线粒体损伤会释放一些分子,由于它们与细菌产生的分子相似,会被人体免疫系统误认为外来入侵者,从而引发针对人体自身细胞的有害炎症反应。

有一个器官似乎特别容易遭受线粒体损伤 —— 渴望能量的大脑,细胞对能量需求越高,它们的线粒体就越多,线粒体健康度也就变得更加至关重要,因此潜在地可能更容易出问题。据不完全统计,人体每个神经元可能有多达 200 万个线粒体。

尽管线粒体对于人体复杂而庞大的身体组织而言显得十分微小,但是越来越多的科学家开始关注线粒体对大脑健康的积极作用,并开展一些实验,研究人类和动物的线粒体,虽然此类研究尚处于初步阶段,研究人员认为线粒体可能是几乎所有类型大脑功能紊乱的关键因素,包括:自闭症等神经发育缺陷疾病、抑郁症和精神分裂症等精神疾病、帕金森症等神经退化性疾病。对于研究大脑疾病的研究人员来讲,线粒体可能是揭晓这些疾病的核心因素:遗传倾向和环境影响如何相互作用,导致人们处于患病风险状态。

“发电站问题”

上世纪 60 年代,研究人员发现线粒体拥有一套独特的遗传物质,调查显示,线粒体 DNA 像细菌 DNA 一样,可以形成一个环状链,仅编码 37 个基因,这仅是人类基因组中发现的数万个基因中的一小部分。

不久之后,在上世纪 70 年代,美国耶鲁大学博士生道格拉斯・华莱士对线粒体 DNA 产生了浓厚兴趣,他推理称,由于线粒体是人体能量的主要制造者,它们发生 DNA 突变就会导致疾病,当时没有人认为该观点是一种合理解释。

直到 1988 年,华莱士和同事们首次建立了线粒体 DNA 和人类疾病(导致人类突然失明的利伯氏遗传性神经病变)之间的关联模型,医学研究人员才开始逐渐接受该观点。

此后,研究人员将数十种疾病与线粒体 DNA 和线粒体功能相关的核 DNA 的改变联系起来,有趣的是,这些疾病中大多数要么本质上是神经性,要么是对大脑产生某些影响。有一个简单解释:大脑虽然仅占人体体重的 2%,却消耗了人体大约 20% 的能量,这就像城市停电期电压下降,高能电器会受到不同程度的影响,线粒体功能的轻微下降也会对大脑产生巨大影响。

华莱士对线粒体如何导致自闭症谱系障碍非常感兴趣,几个研究小组的研究表明,线粒体疾病(由线粒体缺陷引起的一系列症状)在自闭症患者中更为普遍,达到 5% 的概率;相比之下,普通人群患线粒体疾病的概率仅 0.01%。同时,他们发现 30-50% 自闭症儿童患者表现出线粒体功能障碍的迹象,例如:细胞呼吸作用(产生三磷酸腺苷)出现某些副产物水平异常。

对于部分自闭症患者,科学家现已发现该患者群体线粒体 DNA 或者人类基因组中已知影响线粒体功能存在基因差异,差异率大约是千分之几,下步亟需进行更多的工作来确定此类基因变异是否真的导致或者促成了自闭症,依据近期一项针对老鼠的研究表明,两者之间可能存在联系。今年早些时候,华莱士及其同事在《美国国家科学院院刊》上发表文章称,线粒体 DNA 的一种特定突变可能导致老鼠的自闭症特征,其中包括群体交流障碍、易受到惊吓和强迫行为等。

基因改变并非线粒体导致自闭症的唯一途径,某些环境因素,例如:有毒污染物,与自闭症患病风险较高有关,这些因素也可能扰乱自闭症患者线粒体健康状况。在一项研究中,自闭症儿童患者出生前接触空气污染会改变他们线粒体产生三磷酸腺苷的速度,在另一项研究中还发现自闭症患者早年接触的营养金属(例如锌)和有毒金属(例如铅),与日后线粒体功能之间存在相关性。总而言之,这些发现表明线粒体是自闭症和环境影响之间关联性的缺失环节。

现在对线粒体做出任何确定性结论为时尚早,但看起来确实很多自闭症儿童的线粒体遭受了破坏,暴露在污染性环境,尤其是生命早期有过暴露在污染环境的经历,可能会使线粒体发生改变,具有不同类型的呼吸生理机能。

此外,研究人员还在精神分裂症和抑郁症患者身体上发现线粒体功能紊乱的迹象,例如:精神分裂症和抑郁症患者的线粒体以代谢糖的方式发生功能紊乱,产生了能量。此外,研究还表明,线粒体可能对许多精神疾病的风险因素很敏感,例如:生命早期的心理压力,患者童年时期曾经历过创伤事件,他们体内每个细胞似乎拥有更多的线粒体基因组,线粒体 DNA 数量增多,表明新的线粒体生成,可能会弥补线粒体缺少的问题。

虽然线粒体功能障碍出现在很多大脑疾病中,但当前尚不清楚线粒体缺陷是导致这些疾病的主要原因还是次要影响,这有点儿像鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。研究线粒体对于治愈这些疾病具有重要作用,以线粒体作为靶点的治疗可能最终会使患者受益,即使当前医学技术不能完全治愈这些疾病。

当朋友变成敌人

构成人类基因组的 DNA 包含在细胞核中。但是线粒体拥有自己的一套环状 DNA,这很可能是它们古代祖先细菌的残留。

当线粒体受损或者功能失调时,一个显著后果就是生成的三磷酸腺苷减少,因此大脑正常运行所需的能量也就减少了,但是线粒体导致大脑紊乱的另一种方式源自它们的祖先。

线粒体作为细菌的后代,其含有 DNA 和其他成分,当细胞受到伤害或承受压力,或者被人类免疫系统误认为外来威胁时,就会释放这些成分。2010 年,哈佛大学研究人员报告称,在遭受严重身体伤害(例如:车祸造成的骨折或者大出血)的人群中,线粒体 DNA 会迅速释放到血液之中。反之,该过程又吸引了免疫细胞,引发严重的炎症反应,类似于败血症 —— 一种威胁生命的疾病,人体免疫系统会攻击人体自身组织。即使没有类似严重的伤害,例如:当线粒体缺少关键性蛋白质,线粒体 DNA 信息仍能泄漏,并能激活人体免疫系统。

越来越多的研究表明,线粒体 DNA 释放引起的炎症可能会导致帕金森病、阿尔茨海默症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病损伤。在多项研究中,科学家将这些疾病与炎症以及无法适当清除有缺陷线粒体的细胞联系起来,发现线粒体引发的炎症可能是两者之间缺失的重要环节。

例如:与遗传性帕金森病相关的两个基因 ——PINK1 和 PRKN,它们发生突变将导致受损线粒体被分解并从细胞中被清除。2019 年,美国国立卫生研究院(NINDS)带领一支研究团队研究表明,出现 PINK1 和 PRKN 基因突变的老鼠,其体内诱导性线粒体损伤(通过剧烈运动或改变线粒体 DNA)激活炎症分子。动物大脑会失去产生多巴胺的神经元,并出现运动协调问题,这是帕金森病的标志性症状。然而,当研究人员用经过基因改良的老鼠来观察缺少一种重要炎症分子时,并未出现类似帕金森病的症状,这表明,在基因上易患帕金森病的动物中,无论是处于压力环境,还是线粒体 DNA 故障,都有可能诱发帕金森病的炎症。

虽然还需要更多的工作来确定是否人类也会发生类似的进化过程,但有很多证据表明,不能保持健康的线粒体是导致帕金森病发展的早期病理事件之一。

越来越多的证据表明线粒体 DNA 释放泄露是个坏消息,部分专家开始关注分析其中的原因,可能有许多过程在发挥作用,其中一种情况是,随着时间的推移,线粒体会持续释放低水平 DNA,当遗传物质或者环境因素加剧时,这种积累效应可能达到疾病发生的阈值。

心理压力可能是其中一个因素,在 2019 年的一项研究中,在一项简短的公开演讲任务结束后,参与者被要求就所谓的行为进行自我辩护,结果显示血液中自由漂浮的线粒体 DNA 指数上升,这表明线粒体已排出了它们的遗传物质。

这种线粒体损伤和 DNA 释放可能会导致人类患病,即使在没有被病毒感染的情况下,炎症似乎也发挥了作用,例如:癌症、自身免疫疾病和神经退行性疾病。

科学家还怀疑,线粒体诱发的炎症可能是衰老自身的一个关键驱动因素,在近期一项研究中,经过基因改良,具有不稳定线粒体 DNA 的老鼠衰老更快,与同龄老鼠相比,基因改良老鼠出现了毛发和骨质流失,以及过早死亡等问题。消除由线粒体 DNA 激活的免疫系统元素逆转了这一过程,将动物寿命延长大约 40 天。如果未来研究证实了这一点,至少对老鼠而言,衰老在一定程度上由线粒体损伤引起的。

多用途线粒体

细胞具有几种质量控制机制来清除功能失调的线粒体。其中一个重要的机制涉及到 Parkin 和 PINK1 蛋白。当线粒体受损时,PINK1 和 Parkin 蛋白会招募吞噬体,吞噬细胞器并开始降解它。当这种质量控制系统失效时,受损的线粒体 DNA (mtDNA) 就会从线粒体中逸出。一旦释放,mtDNA 片段可以激活诸如 cGas-STING 或炎症小体等分子,这两种分子都能从病毒和其他入侵者那里感应到外来 DNA。这反过来会增加细胞因子的产生并引起炎症。

线粒体还具有其他功能,有助于维持健康的大脑功能,或者当它们出错时引发的问题,例如:线粒体将帮助控制细胞代谢中潜在的有毒副产品活性氧和应激激素(例如皮质醇)的合成平衡。线粒体也是处于高度动态,通过信号分子和物理连接的相互沟通,它们不断地经历裂变,即一个大的线粒体分裂成两个小的线粒体,当它们结合时,就会发生融合。这些持续的互动也可能影响大脑功能和行为,研究人员才刚刚开始意识到这一点。

瑞士联邦理工学院行为神经科学家卡门・桑迪及研究团队分析了具有高度类似焦虑行为的老鼠的线粒体,老鼠的焦虑行为包括:不愿意在开阔区域呆一段时间,他们发现,与焦虑程度较低的动物相比,老鼠大脑伏隔核(大脑中涉及处理奖赏的区域)神经元中的线粒体生成三磷酸腺苷的能力较差。同时,高度焦虑动物还表现出“融合酶”指数较低,这种酶使线粒体能够在需要的时候结合和混合自身物质相互维持,研究人员称,增大“融合酶”指数,不仅能恢复线粒体功能,还能有效减少动物的焦虑行为。

该发现给科学家带来了希望,也许未来有一天能够开发出针对线粒体的大脑疾病治疗方法,例如:最新开始一项临床试验,研究营养补充剂是否能逆转研究人员在自闭症儿童患者身上发现的线粒体异常。研究人员现已知道许多有助于提高线粒体功能的潜在治疗方法 —— 从药物治疗行为干预,例如:锻炼身体。

测试这些干预措施需要一定时间,目前科学家致力于揭晓线粒体在大脑中所具有的多种功能,该工作主要部分仍处于初级阶段,但来自包括神经科学、免疫学和心理学在内的多个学科证据让科学家感到兴奋不已,对于线粒体的新发现还有更大的空间。

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