两例猪心移植患者皆逝世,这条路真是最好的选择吗

本文来自微信公众号:返朴 (ID:fanpu2019),作者:郭晓强

第一例和第二例接受猪心脏移植手术的患者都在术后不久就逝世了,这是一个让人沮丧的消息。但必须看到,猪心脏移植是一种高度试验性质的手术,两位患者在没有其他更好医疗方案的前提下,勇敢地选择了这项前沿探索性手术,也用自己的案例,为拯救终末期心脏病患者的征程增添了火种。

10 月 30 日,58 岁的福赛特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世,他是人类第二例接受猪心脏移植手术的患者。

此前,他是一名心脏病晚期患者,出现心力衰竭症状后住院,因伴有严重并发症,不适合接受传统的心脏移植手术。因此,美国马里兰大学医学中心在 9 月 20 日,对其进行了转基因猪心脏的移植手术。术后第一个月,这颗移植心脏在福赛特体内功能正常,但近日出现排斥迹象,直至悲剧发生。

去年 1 月,全球首例转基因猪心脏移植手术同样由马里兰大学医学中心完成,患者术后存活了大约两个月。

两例手术的最终结果都不好,那么将猪心移植给人类,是救命还是冒险?这项手术还面临哪些难题?它会是人类心脏移植的最终解决方案吗?

同种心脏移植,面临棘手的瓶颈

让我们从器官移植技术的发轫说起。

器官移植的科学逻辑简单明了。如果将人体类比为一辆汽车,当发生零件损坏时,根本的解决之道就是替换,而解决器官受损的方法则是移植。

人类更换患病或受损身体器官的想法由来已久,并有众多先驱进行了大胆的尝试。公元前 600 年,人们就设想使用自体皮瓣替换缺失的鼻子,16 世纪整形外科医生实现了这一想法。皮肤移植则是另一个成功事例。

然而,早期成功移植主要在体表,体内器官移植虽有一些成功报道,但真假难辨,考虑到受当时技术所限,一些所谓“成功”的报道大多存疑,夸大成分居多。

19 世纪末,随着麻醉、无菌术、输血等技术的出现,外科发展进入快车道,显微外科的发展进一步为器官移植扫清了操作障碍,因此真正意义上的器官移植研究正式开启。但遗憾的是,应用方面迟迟未曾取得突破。

1954 年 12 月 23 日,人类历史上第一例肾移植手术由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成,供体和受体为同卵双胞胎兄弟。接受移植的弟弟术后存活 8 年,最终死于心力衰竭而非肾功能问题。这次成功使众多研究人员重拾信心,再次看到胜利曙光。后来,随着对免疫排斥机制的理解和认识,以及免疫抑制剂的使用,使得器官移植效果愈加理想,包括肾脏、肺、肝和心脏等在内的多种器官先后移植成功。默里也因此分享了 1990 年诺贝尔生理学或医学奖。

其他器官移植上的成功案例,激励了先行者在心脏上动刀的雄心。

众所周知,心脏是人体最重要的器官之一,其功能异常对健康有极大影响。心力衰竭就是一种常见心脏病,由于心脏功能受损而无法将血液有效泵送到全身。2022 年,心力衰竭患者约有 6400 万例。对大多数患者而言,可以通过药物进行有效控制,但仍有 5%-10% 会进展到终末期,此时唯一的治疗方案就是心脏移植。

南非心脏外科医生巴纳德(Christiaan Barnard)就是那个创造纪录的人。他在 1967 年 12 月 3 日,为一名 54 岁男性瓦什坎斯基(Louis Washkansky)实施了人类第一次同种心脏移植。捐赠者是一位因交通事故致脑死亡的年轻女性达沃尔 (Denise Darvall),整个手术持续了 5 个小时。术后,瓦什坎斯基苏醒并幸运地存活下来,遗憾的是,他 18 天后死于肺炎。

但这依然是一次影响深远的成功,它为众多临床医生带来巨大的信心,也推动该领域快速发展。1968 年 1 月 2 日,巴纳德完成第二次心脏同种移植手术,患者术后存活 19 个月。1967 年 12 月至 1974 年 11 月间,巴纳德共实施 10 次同种心脏移植,术后有 4 名患者生存期超过 18 个月,其中两名更是分别超过 13 年和 24 年。

1968 年,世界各地的医生进行了大约 100 例心脏移植手术,然而只有三分之一患者术后寿命超过三个月,因此导致许多医疗中心停止心脏移植手术。

随着新型免疫抑制剂药物的开发和在器官移植领域的推广应用,心脏移植效果逐渐提高,接受移植的患者术后生存期大幅延长,从而使心脏移植需求显著增加,供体心脏短缺成为临床限制的主要瓶颈。一方面,一个人只有一个心脏,所以供体只能是脑死亡个体;另一方面,并非所有人都同意捐献。

人类心脏供应短缺使研究人员将目光转向供应相对充裕的其他物种。

异种心脏移植尝试,逐渐锁定猪心

实际上,异种心脏移植的完成早于同种心脏移植(主要还是器官短缺的缘故),大家首先将目光转向同属灵长类的其他物种。

1964 年 1 月 23 日,外科医生哈迪(James Hardy)在密西西比大学医学中心完成首次异种心脏移植,将猩猩心脏移植到一位即将死亡的患者拉什(Boyd Rush)体内,但这颗心脏仅在患者胸部跳动 1 个多小时,患者在尚未恢复意识前不幸死亡。这次失败引发公众的不满,也阻碍哈迪团队进一步尝试的动力。

1983 年,外科医生贝利(Leonard Bailey)再一次实施了异种移植,他将狒狒心脏移植到一位女婴体内,手术过程很成功,但由于强烈的排斥反应,患者于 20 天后死亡。

采用非人灵长类动物作为供体,除了上述不成功案例外,还存在诸多缺陷。首先是价格因素,由于数量少,繁殖力低,即使最终成功也会成为天价;其次是伦理因素,这些灵长类智力上相对较高,杀死它们获取心脏显得过于残忍;最后是安全因素,由于它们和人类亲缘关系较近,病毒容易跨越物种界限而致病。

在综合考量的基础上,研究人员又把目光投向了猪。这是因为猪在上述三个方面都拥有天然的优势,此外猪的器官大小和结构与人类也较为相似,从而当仁不让地成为最佳候选对象。但猪的劣势也相当明显,那就是与人类亲缘关系较远,因此免疫排斥反应更大。

为尽快使猪达到临床移植要求,20 世纪 80 年代末期,科学家开始探索移植排斥的机制和解决之策。将猪心脏移植到非人灵长类动物后,会出现超急性排斥反应导致失败。后续发现这是源于猪特有的一种基因所致。故此,采用基因敲除方法将该基因破坏后,可使超急性排斥反应极大降低,从而使猪的心脏在狒狒体内存活 2-6 个月,这一改进迈出走向成功的第一步。

2012 年,高效基因编辑技术的出现为猪的改造迎来新契机。它可以同时破坏影响免疫排斥的多个基因,进一步增加移植成功率。此外,采用基因编辑技术还将猪内源性逆转录病毒(PERV)完美敲除,从而极大消除疾病传播和基因组整合的风险,增加安全性。

经过几十年发展,猪-非人类灵长类心脏移植研究取得一系列重大进展,可归纳为:第一,理解移植后心脏变化的病理过程并制定出改进方法;第二,对猪的基因改造以尽可能降低免疫排斥;第三,低毒高效免疫抑制剂的应用进一步降低排斥力;最后,移植过程的细化以提升手术精确度。

经过改进,猪心脏移植到狒狒体内通常存活 6 到 9 个月,甚至更长,为实际临床应用提供了坚实的数据支持。

猪心脏移植临床应用,开启漫漫探索路

2022 年 1 月 7 日,美国马里兰大学医学中心为一位 57 岁的心力衰竭患者贝内特(David Bennett)进行了人类第一例猪心脏移植。整个手术较为成功,最初猪的心脏可在体内正常发挥作用,患者整体状况也较为理想,一切都在朝好的方向发展。

然而随着时间的推移,各种问题开始出现,如嗜睡、低血压、肺部感染等,最终贝内特于 3 月 9 日辞世,整个过程持续了 2 个多月。

2023 年 9 月 20 日,马里兰大学医学中心为 58 岁的心力衰竭患者福赛特执行了全球第二例猪心脏移植。最初整体状况也比较良好,心脏功能基本正常,免疫排斥和感染都在可控范围内。然而,遗憾的是后续进展再次折戟,患者最终于 10 月 30 日去世,整个过程仅 6 周,没有超过第一例患者存活的时长。

两例猪-人心脏移植手术的实施,初步说明该方案的可行性,至少初期心脏功能得以维持;但同时也表明复杂性和不可控性,既没有达到动物试验的时长,也对移植后患者病情发展缺乏预见性,尚需要进一步研究。

效果未达预期可能是多方面原因,既与技术本身相关,也与个体差异密不可分,整体可归纳为以下几个方面。

首先是适配性。尽管人和猪的心脏在形态和解剖学等方面存在相似性,但毕竟人猪有别(远大于人与人的差距),因此猪心脏移植入人体后,其运行必然存在步调不一致的问题,就像机器零件,标准不同的零件组装在一起,时间久了容易磨损,出现众多问题。

其次是免疫排斥。尽管经过遗传改造,可以最大限度地减少人体免疫系统对猪心脏的排斥,但毕竟进化关系差距巨大,人和人配型不成功还会导致较大排斥,何况猪和人之间如此巨大的差距。即使有免疫抑制剂的应用,但过于强大的排斥力最终也会导致药物失效。

最后是感染问题。为降低免疫排斥而应用免疫抑制剂,这一操作会削弱人体对外来病原体的防御能力,从而增加感染的风险。所以,需要在免疫抑制剂应用和感染之间达成一个平衡,而这也是一个巨大挑战。

从器官移植发展史来看,异种移植绝非终极大招,而为权宜之计,主要为了解决目前的需求和供给之间严重的不平衡,从这个角度来看,猪-人心脏移植需要深入开展下去,既需基础研究上的突破,又需临床操作过程的完善,以最大程度保障器官正常功能同时延长患者生存期,从而成为同种器官移植的重要补充。

应当看到,解决终末期心脏病患者的根本方式仍是器官移植,供体短缺是主要矛盾。在改进猪-人心脏移植方案同时,也需拓展思维,积极探索其他解决之法,包括体外组织工程(如类器官)、体内嵌合体(如利用动物体内原位培养人器官)等多种策略,切实缓解当前心脏移植面临的瓶颈,提供尽可能多安全且高质量的心脏供体。

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