诺奖 AI“AlphaFold”破解受精之谜:揭秘精卵相遇生命“火花”点燃瞬间

精子和卵子结合第一瞬间,会发生什么?AlphaFold 竟揭晓了答案。它成功预测出,三种精子蛋白质相互作用的复合物,成为生命孕育的关键所在。

在探索生命未知领域,诺奖级 AI——AlphaFold 再次获胜!这次,它竟揭秘了精子和卵子在分子层面上,「巧遇」的亲密细节。

斑马鱼卵(蓝色)与精子(橙色)受精过程

精子和卵子的结合,意味着一个新生命的开始。但它们之间究竟发生了什么,仍是一个难以破解的分子之谜。

今天,Cell 最新研究表明 —— 三种精子蛋白质相互作用,是精子和卵子结合的关键。来自分子生物研究所 IMP、维也纳医科大学等多家机构研究人员联手,借助 AlphaFold 预测出这三种蛋白质。

它们可以称之为,生殖细胞(即配子)之间的「红娘」。

论文地址:https://www.cell.com/ cell / fulltext/S0092-8674(24)01093-6

也就是说,没有这三种蛋白质,从斑马鱼到哺乳动物等广泛的动物中,有性生殖可能会陷入困境。

研究中,作者提出了一个有趣的模型,即在脊椎动物中,一个保守的「精子复合物」(conserved sperm complex)通过不同的卵子因子连接精子和卵子。

他们选择「斑马鱼」作为模型生物,将已知的受精因子与 1,400 个睾丸蛋白进行对比筛选。

通过筛选 AlphaFold 预测出,一个由 Izumo1、Spaca6,以及一个新的相关因子 Tmem81(此前受精研究中未被表征)组成了化合物。

研究人员证明了以上三种因子,在斑马鱼中相互作用,而且人类的同源蛋白在体外也表现出类似的相互作用。

罗马大学托尔维加塔分校生殖生物学家 Enrica Bianchi 说道,「这一发现颠覆了已有的观念 —— 认为仅需卵子和精子上各一种蛋白质就,足以确保受精」。

这已经不是简单的「一把钥匙配一把锁」的旧概念了。情况比我们想象的要复杂得多。

精子卵子神秘的结合

以往,科学家们在哺乳动物精子中,发现了四种蛋白质。这些蛋白质也存在于鱼类精子中,是受精必备要素。

小鼠卵子(红色和绿色)和精子(蓝色)荧光显微镜图像

但没人知道,这些蛋白质是否会「组团」进入卵子,以及如何实现的。

而精子和卵子的结合,往往会涉及到存在于油腻细胞膜中的蛋白质。

但这些蛋白质,难以使用标准化方法研究,而且它们之间相互作用通常是微弱、短暂的。

另一方面,从实验中经常受试的动物,比如小鼠中获取足够卵子精子样本,进行大规模的试验也很困难。

早期研究中,生殖生物学家常常会选择海洋的无脊椎动物(如海胆),是因为它们能够在水中释放大量的卵子和精子。

而对于脊椎动物来说,研究它们的受精过程仍是一个棘手的课题。

为了解决样本不足难题,维也纳分子病理学研究所团队,开始将研究焦点转向「斑马鱼」。

这是一种同样将卵子和精子释放到水中的「脊椎动物」。

此外,为了解决实验室处理膜蛋白(membrane proteins)的困难,研究人员巧妙的运用了 AlphaFold 来预测蛋白质之间的相互作用。

不久前,AlphaFold 背后领头人 Demis Hassabis 和 John Jumper 拿下了 2024 年诺贝尔化学奖。

这进一步证明了,AI 蛋白预测工具在生命科学研究中的重要价值。

三位一体,而非二元组合

有了 AlphaFold,研究团队便可以将哺乳动物、鱼类共有的四种精子蛋白质,与斑马鱼睾丸细胞表面发现的约 1400 种蛋白质库进行比较,以寻找潜在的卵子。

对于 AlphaFold 来说,确实是一个不小的挑战。整整运行了 2-3 周,在此期间垄断了维也纳分子病理学研究所的计算资源。

最终,AlphaFold 预测出,三种蛋白质共同形成一个复合物。

其中,两种蛋白质是已知的(Izumo1、Spaca6),而且对生育能力非常重要。

实验证实,若是缺少第三种 Tmem81 蛋白质,雄性斑马鱼是不育的。

同样,它对老鼠的生育能力,也是至关重要。

而且,这三种精子蛋白质,确实在相互作用,如下图所示。

此外,研究团队还发现,在斑马鱼中,三种蛋白质形成了一个特定的结合位点,允许卵子蛋白质与之结合,从而提供了两个生殖细胞相互识别的分子机制。

而且,这三种精子蛋白质在人类孕育中,也作为一个 unit 发挥作用。

斑马鱼、老鼠、人类三种精子蛋白质的比较

论文合著者之一 Andreas Blaha 表示,这就像是一种分子之间的对话,仿佛在说「嘿,精子,你找到了一个卵子」,「嘿,卵子,你找到了一个精子」。

但这个保守精子复合物,在受精过程中做什么?

AlphaFold 对此的预测是,斑马鱼的三聚体(trimer)与卵子因子 Bouncer 相互作用。

研究人员同样证实了 AI 预测的可靠性,还发现了「复合物的形成是 Bouncer 结合所必需的」。

全新卵分子,也能结合三位蛋白质

早期研究中,还在哺乳动物中发现了一种卵分子,能够与以上三种蛋白质中的一种结合。

然而,奇怪的是,哺乳动物的卵分子,不是 Bouncer,而是一种无关的蛋白质,名为 JUNO。

因此,在哺乳动物中,IZUMO1 与 JUNO 相互作用,而 JUNO 在进化上和结构上与 Bouncer 无关。

这意味着,在历史某个地方,动物进化出了不同的卵蛋白质,来与精子蛋白质结合。

对此,研究人员表示奇怪,锁(卵子)都变了,为什么钥匙(精子)依旧保持不变。

这或许是他们下一步探索的方向之一。

揭秘生命机制,AlphaFold 再立大功

约克大学 Wright 指出,这些发现未来可能会为。不孕不育患者的筛查提供新的方向。

通过检测这个蛋白质复合物的功能,医生可能能够确定某些不孕不育问题是否源于这一机制的异常。

他还补充道,新研究再次证明了 AlphaFold 在研究受精过程中的重要作用。

实验中,研究人员会遇到种种限制。

AlphaFold 的存在,让这些基于 AI 蛋白质结构预测和相互作用模型的研究,可能在未来生物学研究中,扮演着越来越重要的角色。

这不仅仅是对生殖生物学的贡献,更是证明了 AI 如何推动生命科学研究的绝佳案例!

参考资料:

  • https://x.com/deneke_v/status/1846939581020577859

  • https://x.com/PauliGroup/status/1846961397319475578

  • https://www.nature.com/articles/d41586-024-03319-z

  • https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01093-6

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